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Aug 02, 2023

Cómo un supuesto receptor 'nuclear' hace posible la señalización del receptor de células T

Según una nueva investigación publicada en la revista Immunity, las células T tienen un receptor nuclear que hace algo muy extraño, pero muy importante, para ayudarlas a combatir los patógenos y destruir las células cancerosas. Este receptor,

Según una nueva investigación publicada en la revista Immunity, las células T tienen un receptor nuclear que hace algo muy extraño, pero muy importante, para ayudarlas a combatir los patógenos y destruir las células cancerosas. Se sabe que este receptor, llamado receptor alfa del ácido retinoico, o RARα, controla los programas de expresión genética en el núcleo, pero ahora también parece operar fuera del núcleo celular para coordinar los primeros eventos desencadenados en la superficie celular que conducen a la formación de células T. activación.

Normalmente, los científicos no esperarían ver un receptor nuclear como RARα desempeñando esta función fuera del núcleo celular. Y, sin embargo, los nuevos hallazgos sugieren que las células T no pueden comenzar a combatir las enfermedades sin una forma de RARα en escena en el citoplasma.

"Los receptores citoplásmicos del ácido retinoico resultan ser fundamentales para que una célula T vincule la detección en la superficie celular con cascadas de señalización posteriores y programas de expresión génica que transforman la célula T para convertirla en un luchador activo", dice la profesora Hilde Cheroutre, Ph.D. , quien dirigió el nuevo estudio en el Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI) con el profesor asistente de LJI Samuel Myers, Ph.D., el profesor de LJI Mitchell Kronenberg, Ph.D., y el profesor emérito de LJI Amnon Altman, Ph.D.

El estudio también es el resultado de una colaboración exitosa con científicos del Centro RIKEN de Ciencias Médicas Integrativas en Japón y equipos locales de UC San Diego y el Instituto Salk.

Para comprender este hallazgo, es útil imaginarse la geografía de una célula T. El núcleo celular (con su ADN agrupado) se encuentra en el medio de la célula. Otras moléculas y estructuras celulares llamadas orgánulos flotan en el citoplasma fuera del núcleo rodeado por una membrana en el borde de la célula (membrana celular).

Moléculas especiales llamadas receptores de células T (TCR) se encuentran en la membrana celular, donde reciben mensajes de otras células. Puedes imaginar a los TCR como observadores de incendios, los vigías que buscan humo desde cabañas remotas en la naturaleza. Así como los observadores de incendios necesitan alertar a los funcionarios sobre cualquier humo en la distancia, los TCR deben enviar señales rápidamente al cuartel general (el núcleo celular) si detectan una amenaza potencial, como un virus o una célula cancerosa.

Enviar esa señal al núcleo celular es fundamental para activar la expresión genética para transformar la célula T en una célula luchadora. Pero los TCR no pueden simplemente contestar un teléfono, entonces, ¿cómo alertan al núcleo celular distante sobre problemas?

El proceso de señalización es fascinante. Una vez que se activa el TCR, unas moléculas llamadas quinasas (enzimas que añaden fosfatos a las proteínas) trabajan con adaptadores que indican a las proteínas cercanas que "hagan clic" entre sí y monten un "complejo de activación" molecular especial. Este complejo se llama señalosoma de TCR y se junta justo dentro de la membrana celular. "El signalosoma TCR es extremadamente importante para mediar en la comunicación entre el exterior y el interior de una célula", dice Cheroutre.

Y aunque muchas personas han estudiado el señalosoma TCR durante muchos, muchos años, nadie había detectado antes RARα en este complejo de activación.

"Este nuevo hallazgo cambiará la forma en que pensamos acerca de las señales de TCR", dice Kronenberg.

El secreto de RARα salió a la luz gracias al desarrollo de técnicas CRISPR, avances en imágenes y espectrometría de masas, y años de arduo trabajo por parte del equipo de LJI y sus colaboradores.

RARα pertenece a una gran familia de receptores de ácido retinoico que normalmente se encuentran en regiones de control de genes diana en el núcleo. Estos receptores de ácido retinoico reclutan moléculas represoras y activadoras que les permiten "apagar" o "encender" la expresión de estos genes diana. Esta importante función en el núcleo le ha valido a los receptores del ácido retinoico el título de “receptores nucleares”.

Hace varios años, Cheroutre y sus colegas publicaron una investigación que muestra que el ácido retinoico (RA), que obtenemos de la vitamina A, desencadena el RARα nuclear y la expresión genética importante para la diferenciación de las células T reguladoras supresoras que reducen la respuesta inmune.

Para el nuevo estudio, Cheroutre quería investigar cómo el ácido retinoico controla el destino supresor de las células T, por lo que su laboratorio comenzó a observar más de cerca los receptores del ácido retinoico, como el RARα.

Los investigadores quedaron intrigados al descubrir que RARα en realidad viene en dos variantes, llamadas isoformas. “Estas isoformas están codificadas por el mismo gen, pero difieren un poco en un extremo. Sin embargo, las consecuencias son más importantes y bloquean una forma en el citoplasma, mientras que la otra queda confinada al núcleo”, afirma Cheroutre.

¿Podrían estas dos isoformas desempeñar funciones diferentes en las células T? Mirando más de cerca, los investigadores se dieron cuenta de que esta isoforma RARα no respondía al ácido retinoico y ni siquiera tenían el equipo adecuado para funcionar como receptor nuclear.

"No tenía las herramientas que son importantes para los receptores nucleares, es decir, la capacidad de interactuar con el ADN y la capacidad de trasladarse del citoplasma al núcleo", dice Cheroutre.

Utilizando técnicas de edición de genes CRISPR para modular la expresión de las dos isoformas, los investigadores descubrieron que la modulación de la isoforma citoplasmática causaba problemas importantes para la señalización de TCR en el citoplasma y perjudicaba la comunicación con el centro de control en el núcleo.

Una vez que supieron dónde buscar esta isoforma RARα, los investigadores intentaron descubrir con qué otras proteínas interactuaba RARα. Este trabajo reveló interacciones con la quinasa ZAP70, un componente importante del signalosoma del TCR.

Otra pista temprana e importante de que RARα tenía un papel fuera del núcleo provino del trabajo de proteómica dirigido por el Laboratorio Myers. Los investigadores utilizaron técnicas de espectrometría de masas para detectar un proceso llamado fosforilación, que ocurre cuando una molécula llamada grupo fosforilo se une a proteínas mediante una quinasa aguas arriba.

Para las células T, la fosforilación estimula la acción de proteínas clave cuando una amenaza está cerca. "Hay cientos de miles de eventos de fosforilación dinámica que ocurren durante aproximadamente la primera hora de estimulación de las células T", dice Myers.

Mientras Myers y sus colegas examinaban sus datos, se sorprendieron al detectar un evento de fosforilación relacionado con RARα. De hecho, la fosforilación de RARα comenzó apenas tres minutos después de la activación de las células T. "Debido a que este evento fue tan temprano, nuestros hallazgos sugieren que esta fosforilación de RARα está cerca del receptor de células T y tiene un estallido de actividad justo después de que se estimula el TCR", dice Myers.

Este descubrimiento se sumó a la evidencia de que la isoforma citoplasmática de RARα es activada por el TCR en lugar de por la RA como el RARα nuclear. Por tanto, esta nueva forma de RARα representa un componente esencial del complejo de activación TCR/ZAP70 en la superficie celular.

Cheroutre y sus colegas arrojaron luz sobre otro fenómeno fascinante en el citoplasma. Los científicos sabían que la AR, que está presente en la sangre y es absorbida por las células T, es transportada al núcleo por una molécula llamada proteína celular de unión al ácido retinoico 2. CRABP2 en el citoplasma se une a la AR y la transporta al núcleo celular. donde activa el RARα nuclear.

Los investigadores demostraron que sin CRABP2, la AR permanece en el citoplasma de las células T y, en lugar de activar el RARα citoplásmico, interfiere con el RARα activado por TCR en el citoplasma y bloquea la activación de las células T. Como resultado, las células T ya no pueden combatir eficazmente las infecciones ni matar las células cancerosas. El lado bueno de este fenómeno es que la interferencia de la AR con el RARα citoplásmico reduce la respuesta inflamatoria de las células T. Los investigadores creen que este proceso puede ser un objetivo importante para combatir las enfermedades autoinmunes y otras enfermedades inflamatorias.

El nuevo estudio enfatiza la importancia de comprender no sólo la ubicación de un receptor sino también sus talentos especiales y sus compañeros de interacción.

“Los receptores de ácido retinoico son realmente 'formadores complejos' y todo depende de a quién reclutan o rechazan. Tienen la capacidad única de enganchar moléculas y liberar otras moléculas”, afirma Cheroutre. "Los receptores del ácido retinoico son los 'arquitectos' de los complejos".

El estudio actual se centró en las células T, pero puede tener implicaciones para comprender la señalización en muchos otros tipos de células. Por ejemplo, el Laboratorio Cheroutre ha demostrado una sobreexpresión de esta isoforma RARα en el citoplasma de las células cancerosas. ¿Qué hace allí el RARα extranuclear? ¿Qué señales ayuda a transmitir?

"Comprender el papel de este receptor tiene implicaciones importantes para el estudio de la inmunidad protectora, las terapias contra el cáncer, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades neurológicas", dice Cheroutre.

El Myers Lab encabezará los próximos pasos de esta investigación. Myers espera descubrir exactamente qué hace RARα en el complejo de señalización TCR/ZAP70. “¿Modula la intensidad o duración de la señalización? ¿Cómo se propaga ese cambio en la señal a la expresión genética y la actividad de las células T? él pide. Su laboratorio planea utilizar un enfoque de “bioquímica de sistemas” para estudiar más a fondo el papel del RARα citoplásmico y nuclear en la activación y diferenciación de las células T.

"El objetivo final es ver si podemos identificar una nueva vía, o un conjunto de vías, que podría explotarse para controlar las enfermedades autoinmunes y la inflamación o mejorar la inmunidad protectora para erradicar tumores o combatir infecciones", dice Myers.

Este artículo fue publicado por primera vez por el Instituto de Inmunología de La Jolla. Lea el original.

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Madeline McCurry–Schmidt es escritora científica en el Instituto de Inmunología de La Jolla. También es editora en jefe de la revista Immune Matters del instituto.

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